对于竹中重治希望出仕上杉家的要求，假扮成上杉谦信的绫姬与上杉氏虎皆没有反对，毕竟人才还需要多多益善。
而八条景定则是派出幕臣出身的石谷光政作为使者，前去出使土佐的长宗我部家，意图借助长宗我部家来牵制一部分与三好家交好的本山家、安艺家等土佐国人领主。
就在上杉家还在与长宗我部家进行积极联络之时，三好家却率先行动起来。
永禄十一年，正月二日。
正当家家户户都在喜迎新年之际，三好三人众跟三好长治、筱原长房等三好方势力就趁着足利将军家不备，揪合流亡至堺町的斋藤龙兴、长井道利等美浓斋藤一族，以药师寺贞春为先阵对居住在本国寺的足利义昭发动几乎孤注一掷的突袭。
由于三好三人众、三好长治、筱原长房等人早就将不少摄津国人领主调略至己方，使得一万余三好军迅速从阿波、淡路两国渡海经摄津湾，于摄津兔原郡的武库津、武库郡的打出津等地大举登陆。足利义昭先前所任命的摄津三守护更是无一人察觉三好军迫近。
而斋藤龙兴、长井道利等人则是纠集了五百余人突袭了和泉、摄津两国的境目地带，驻守境目地带的雀部治兵卫、寺町左近将监等和泉国人领主寡不敌众，被讨取近两百人。
之后，三好军在高槻城主入江春景、茨木城城主茨木重朝、多田城城主盐川长满、三宅城城主三宅出羽守等摄津国人领主的引路下，以不到一天的时间就进入了山城。
这时留驻在本国寺周边的只有明智光秀、细川藤贤、三渊藤英、织田左近、野村越中、津田左马丞以及出身若狭国的知名勇士山县源内、宇野弥七，本国寺的守军更是只有不到两百人。
足利义昭在情急之下只好赶紧派出使者向京畿诸大名进行求援。
很快，三好军凭借着绝对的兵力优势，将本国寺团团包围起来。
三好长逸、三好政康等人率三千余军势负责攻打本国寺北面；岩成友通负责率一千五百余军势攻打本国寺西面；三好长治、筱原长房等人负责率三千余军势攻打本国寺东面。同时，三好军还在本国寺的外围进行纵火制造声势。
不过，本国寺的守军也没有因此困守在寺中，反而一度开门与三好军展开近战。
药师寺贞春作为三好军先阵，数度率军冲击守军，甚至还讨取山县源内、宇野弥七等数名守将。
三好军在讨取数名守将后，士气顿时高涨不少，并趁机攻入寺内。
尽管局面相当混乱，守军就利用弓箭、铁炮，接连击毙三好军数十人，这才暂时遏制了三好军的攻势。
本国寺的攻防非常激烈，铁炮的声音就连京都御所都能听见。但经过两军的反复鏖战，都未见胜败。
在登陆摄津之前，三好家就寝反了高槻城城主入江春景，三好长治就派遣三好通清、三好盛长等同族家臣率五百余军势进入高槻城驻守，意图切断池田胜正、伊丹亲兴等人出兵救援本国寺的道路。
而这时的上杉军也没有闲着，景定在得知三好军大举在摄津沿海登陆后，就立即以安宅信康、安宅清康、三好康长三人为先导役，开始对三好家控制下的淡路、阿波、讃岐等地发起侵攻。
上杉军兵分两路：葛西义定、宇都宫定纲、斋藤朝信、直江景纲、色部胜长、高梨政赖、里见义弘、太田资正等将率六万余军势攻打阿波；四条虎定、今川氏定、宇佐美定胜、间宫康俊、清水康英、本庄繁长、岩城政藤、八条宪繁等将率五万余军势攻打淡路。
此时留守阿波胜瑞城的是三好家重臣大西赖武，不过他早就被景定寝反，根本不打算与上杉军进行交战，直接坐等上杉军兵临城下后与上杉军进行交接。
而阿波守护细川真之倒是很有骨气，率家臣、马廻众等一百余人固守在夷山城。
最先取得战果的是四条虎定、今川氏定、宇佐美定胜等将所率的淡路攻略军。
在间宫康俊、清水康英等水军众旗头的协助下，上杉军顺利夺取了南淡路的由良城，并在安宅信康、安宅清康兄弟二人的引路下，开始横扫整个淡路，先后攻落须本城、白巢城、柳泽城、庄田城、志知城、猪鼻城等地。
短短不到两天的时间，上杉军就压制了淡路一国。
另一方面，葛西义定、宇都宫定纲、斋藤朝信、直江景纲、色部胜长等将则是在鸣门海峡南部的土佐泊登陆。
原先驻守在土佐泊城的守将森村春被大西赖武说服，放弃了抵抗，并主动为上杉军引路。
登陆后的上杉军就在大西赖武、森村春等人的引导下对固守在夷山城妄图负隅顽抗的细川真之发起攻击。
虽然夷山城的守军稀少，就算加上领民协防还不到五百人，但细川真之仍在城中固守了整整三天的时间。
为了尽快将夷山城攻落，在大西赖武、森村春等阿波国人领主的建议下，上杉军切断了夷山城的水源。
细川真之在城中水源被切断后自知无法继续坚守下去，就在本丸的大广间里切腹自尽。而剩余守军在细川真之切腹后就开城向上杉军投降了。
上杉军在夺取夷山城后气势如虹，之后更是连取一宫城、板西城、芝原城、伊泽城、井上城等地，用了不到五天的时间，就压制整个阿波国。
至于先前随三好家诸将一同败退逃入阿波的足利义维、足利义助父子二人在上杉军大举登陆阿波时，并没有与细川真之一同在夷山城笼城固守，而是意图逃往伊予。但他们在逃亡途中遭遇了落武者狩，首级被当地领民以二十贯文的价格卖给了上杉军。
而野心勃勃的长宗我部元亲趁着上杉军攻略淡路、阿波两国的同时，率‘一领具足’大举对与三好家交好的本山家发起攻击，打算趁机将土佐半国收入囊中。
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