再将目光转向西国。
随着大宁寺之变的发生以及结束，毛利元就和尼子晴久二人也都各自从中获利，但是因为分赃不匀而导致大打出手。
毛利家和尼子家最终因争夺备后一国的主导权而刀兵相见，这是继十多年前的吉田郡山城之战后，两家再一次交锋。
率先发起攻势的是毛利元就，他在称霸整个安艺国后，就将目光聚焦在了邻近的备后国，尤其是备后国的北部和东部地区。
由于北备后与毛利家的本据吉田郡山城相隔不远，毛利元就的战略目标就是为了确保当原先的主家大内家再生变故之时，自己后方的尼子家不会轻易从出云、备后两个方向攻入毛利家治下的安艺国。不然的话，将会极大损害安艺国霸主毛利家的威名，重蹈尼子家和大内家的覆辙。
至于东备后的战略地位对于毛利家来说也是非常重要，短期上是毛利家兼并备后的主要抵抗区域，其次击败东备后国人领主后，可以为毛利家将来攻略西国其他地区打开一个巨大的缺口。
天文二十一年，七月。
也就在尼子晴久才受封六州太守（六国守护）后不久，毛利元就就率军攻打东备后一带，并且在短时间内成功扫荡了尼子家旗下的国人领主们。
紧接着，毛利元就又在天文二十二年再出兵攻打备后西北方。在花费了一年多的时间，毛利军接连攻落高杉城、旗返山城等多座备后国的重镇要地，并且成功将有力国人领主山内首藤家收为自家的旗下国人领主，使得毛利家的影响力在西国进一步扩大。
可尼子家却在在毛利元就不断在背后攻城略地的同时，并没有出兵协助己方的国人领主抵御毛利家的侵攻，最终导致毛利元就顺利达成初期的战略目标。而备后的亲尼子家势力也因此被毛利元就一扫而空，从此成为了毛利家治下的领国之一。
不过，毛利家在夺取备后一国的控制权后，对于尼子家来说损失虽然是有一些，但是还没到伤筋动骨的地步。
另一方面，毛利元就在西国不断开疆拓土的行为也引起了曾经的盟友陶晴贤的警觉。
虽然毛利家和陶家在大宁寺之变后各取所需，但是当两家的实力差距相差不大后，各取所需的算盘已经不再合理了，转过头来就是一山不容二虎的局面。
见毛利家势力迅速庞大后，陶晴贤当时却忙着处理大宁寺之变的善后工作，让经历大宁寺之变的大内家重新回到正轨上去，再次称霸整个西国。
大内家不单单有着内忧，就连外患也开始频繁出现。
天文二十二年秋季，大内义隆的妹夫吉见正赖就在大宁寺之变后，拒不承认大内义长这个新任家督，直接向大内家举起了反旗。
为了稳固大内家在周防、长门两国的统治，同时也考虑到吉见领位于大内家本据山口馆的东北方，在军事上也极具威胁。故而，陶晴贤无论如何都要讨平吉见家的反叛。
然而，吉见家作为石见国的有力国人领主，也绝非善类。
于是，陶晴贤就请求毛利元就亲自率军支援自己平叛。当然，陶晴贤的这个要求其实就是要放缓毛利家扩张的势头，并进一步牵制毛利家。
虽然毛利家在实力上已经在安艺、备后两国无人出其右者，但是在政治上仍然是从属于大内家的旗下国人领主而已，因此大部分的军事扩张即使是名义上的，也还是需要大内家在毛利家背后支持的。
然而，如今的大内义隆在陶晴贤等大内家重臣的联手下被害，大内家的威名也今非昔比，陶晴贤一方当然还是希望现有的格局不变，在毛利家还有利用价值的时候继续以最大限度地进行利用。当毛利家有机会成为脱缰的野马，意图自立门户，不受大内家控制之时，就要进行及时打击。
当然，前提是大内家上下对于时机以及实力是否能拿捏得住。
早在讨伐反叛的吉见家之前，陶晴贤就隐隐约约感到毛利家在西国扩张的势头有些不受大内家控制了，于是就派出重臣江良房荣至安艺国，并进驻重镇要地境山城和旗返城，以免之后的形势愈发不可控制。
陶晴贤派出重臣进入安艺驻守重镇要地的用意也是非常明显，这也使得早就在考虑自立门户的毛利家更加坚定了自立门户的决心。而陶晴贤请求毛利元就出兵支援讨伐吉见家也只不过是在试探毛利家的态度罢了。
但是，陶晴贤却并没有想到，自己的这一举动竟然会一举引发了毛利家上下强烈的反大内家声潮。尤其是以毛利元就的长子毛利隆元为首的大部分家臣极力反对毛利元就继续与陶晴贤进行合作，认为毛利家是时候要与大内家分道扬镳了。
而陶晴贤也没有因此坐以待毙，除了一方面派人前往毛利家请求援兵支援以外，另一方面，他还开始进行调略寝反的工作，试图将毛利元就收降的安艺国人领主们招至自己一方，以此来削弱毛利家的实力。
正所谓人算不如天算。
平贺广相在收到陶晴贤的密信后，不仅没有对此做出回应，反而将陶晴贤的密书直接交给了毛利元就手中，以示自己重视与毛利家的关系。
最终，陶晴贤自己的一系列失误导致大内家与毛利家之间的关系彻底破裂，接下来两家刀兵相见也只是时间问题了。
天文二十三年，五月。毛利元就、毛利隆元对外宣布与正式大内家绝交。
在面对毛利家的突然翻脸，而且迅速对安艺境内大内家驻守的重镇要地进行突袭后，陶晴贤此刻除了感到异常愤怒，只能被迫派兵至周防国的境目地带进行设防。然而，同年六月，大内家在折敷田之战惨败，总大将宫川长房被讨取，毛利家继续将势力延伸至周防的危急也迫在眉睫。
陶晴贤为了避免两线作战，只能尽快结束与吉见家的战事，而后才能回师与毛利家决一死战。
与此同时，毛利元就也没有闲着，除了在安艺、周防两国频繁用兵以外，他还派人前往九州引诱当地国人领主对大内家举起反旗，进一步分散大内家的注意力和实力。
毛利元就为了为了能确保自己牢牢控制濑户内海的控制权，方便自己将来与陶晴贤进行决战，于是就将自己的外孙女嫁给了来岛水军众的头领来岛通康，以此来拉拢来岛水军众站到毛利家的一方来，还是将来成为毛利家左右西国地区大局的最重要的一枚棋子。
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